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Protocolo PETHEMA LMA-2007

PETHEMA

PROYECTO LMA2007

(Versión febrero de 2008)

SINOPSIS


Título

PETHEMA LMA2007

Objetivos

Objetivos primarios

  1. Conseguir una caracterización citogenética y molecular básica en todos los pacientes con LMA y en el menor tiempo posible.

  2. Crear un registro de muestras disponibles para la investigación y que incluya muestras de ADN, ARN y células criopreservadas.

  3. Disponer de una estratificación pronóstica al final de la inducción basada en el nivel de EMR por CMF, los hallazgos citogenéticos y moleculares y la edad del paciente.

  4. Evaluar la eficacia y seguridad de una estrategia de terapia postremisión adaptada al pronóstico de los pacientes, que optimiza las opciones actuales de tratamiento e incluye GO en algunas de sus ramas.

  5. Evaluar la eficacia y seguridad de agentes terapéuticos dirigidos contra dianas moleculares concretas en el contexto de protocolos complementarios.

Objetivos secundarios

  1. Analizar los distintos factores pronóstico en LMA, incluyendo el cariotipo, los hallazgos moleculares y el nivel de EMR al final de la inducción.

  2. Evaluar el papel de la estratificación pronóstica basada en la EMR por CMF en el momento de obtener la RC morfológica.

  3. Evaluar el papel del TPH autólogo en los pacientes con cariotipo de buen pronóstico o de riesgo intermedio con marcadores moleculares de buen pronóstico.

  4. Evaluar el papel del TPH alogénico en pacientes con cariotipo de mal pronóstico o de riesgo intermedio y marcadores moleculares de mal pronóstico.

  5. Evaluar el papel de la citogenética, la biología molecular y el inmunofenotipo en el seguimiento de la enfermedad mínima residual.

Diseño

El protocolo se compone de dos fases, una de caracterización biológica de la LMA y bases para la creación de un banco de muestras y otra de estratificación según el riesgo y tratamiento de la LMA.

Caracterización y gestión de muestras

La caracterización inicial de la LMA requerirá entre otras cosas y de forma estandarizada de análisis inmunofenotípico para estudio de enfermedad mínima residual (EMR) tras la inducción, estudio citogénetico y FISH para inv(16), t(8;21) y t(15;17) y estudio molecular para AML1/ETO y CBFβ/MYH11 cuando proceda y NPM1 y flt3 en todos los casos. En el caso de flt3 se trabajará con la ratio entre el alelo mutado y no mutado.

Durante la fase de caracterización se almacenarán muestras de ADN, ARN y células viables con el fin de disponer de un banco de muestras para la investigación básica. El almacenamiento será descentralizado y el registro se centralizará en una única base de datos. Aunque los pacientes no se incluyan en los esquemas de tratamiento diseñado por el motivo que fuese, se recolectarán todos los datos clínicos, de tratamiento y evolutivos mediante los CRD correspondientes. El uso de las muestras estará supeditado a la presentación de un proyecto concreto según figura en el protocolo.

Selección

Criterios de inclusión para fase de registro y caracterización

  1. Pacientes con LMA de novo o secundaria a SMD o tratamiento previo, con independencia de la edad.

  2. Consentimiento informado para obtención, análisis y almacenamiento de muestras de médula ósea y/o sangre periférica.

Criterios generales de exclusión

  1. Pacientes con crisis blástica de una leucemia mieloide crónica o transformación a leucemia aguda de otros síndromes mieloproliferativos.

  2. Pacientes con LMA en recaída.

  3. Leucemia promielocítica aguda (M3 o M3v)

  4. Ausencia de consentimiento informado para la obtención, análisis y almacenamiento de muestras de médula ósea y/o sangre periférica.

Criterios de inclusión para protocolo de tratamiento con quimioterapia intensiva

  1. Consentimiento informado escrito para tratamiento con quimioterapia intensiva.

  2. ECOG ≤ 2 siempre que no sea debido a la enfermedad que motiva el tratamiento (LMA).

  3. Fracción de eyección de VI > 40% determinada por estudio ecocardiográfico.

  4. En pacientes con antecedentes de patología respiratoria (no relacionada con la LMA) o criterios clínicos de OCFA espirometría, incluyendo DLCO, con valores ≥ 50% del valor esperado.

  5. Bilirrubina, fosfatasa alcalina y GOT < de 3 veces el límite alto de la normalidad, siempre que no se deba a la enfermedad que motiva el tratamiento (LMA).

  6. Creatinina sérica < de 2,5 mg/dL siempre que no se deba a la enfermedad que motiva el tratamiento (LMA).

  7. En mujeres en edad fértil test de embarazo negativo y uso de métodos de anticoncepción efectivos.

Criterios de exclusión para protocolo de tratamiento con quimioterapia intensiva

  1. Ausencia de consentimiento informado escrito para tratamiento con quimioterapia intensiva.

  2. ECOG ≥ 3 que no se deba a la enfermedad que motiva el tratamiento (LMA).

  3. Fracción de eyección de VI < 40% determinada por ecocardiografía.

  4. Espirometría, incluyendo DLCO, con valores < 50% del valor esperado, siempre que no se deba a la enfermedad que motiva el tratamiento (LMA).

  5. Bilirrubina, fosfatasa alcalina y GOT > 3 veces el límite alto de la normalidad, siempre que no se deba a la enfermedad que motiva el tratamiento (LMA).

  6. Creatinina sérica ≥ 2,5 mg/dL, siempre que no se deba a la enfermedad que motiva el tratamiento (LMA).

  7. Test de embarazo positivo o ausencia de métodos efectivos de anticoncepción en mujeres en edad fértil.

  8. Tratamiento previo con quimioterapia antileucémica, excepto hidroxiurea.

  9. Presencia de una neoplasia activa distinta a la LMA.

  10. Presencia de una enfermedad psiquiátrica grave.

  11. Positividad para VIH.

  12. Cualquier otra condición, como edad o patología asociada, que limiten o contraindiquen el tratamiento con quimioterapia intensiva, especialmente con antraciclinas.

Cualquier paciente que no cumpla los criterios de inclusión y exclusión para tratamiento con quimioterapia intensiva podrá ser evaluado de forma individualizada si se considera que aún así podría beneficiarse de este tratamiento.

Criterios para la administración de GO en pacientes candidatos a quimioterapia intensiva


En principio se siguen los mismos criterios que para la administración de quimioterapia pero con las siguientes particularidades:

  • CD33 positivo (más del 5% de la población leucémica)

  • Criterio de exclusión si existencia de antecedentes de enfermedad hepática significativa.

  • En pacientes que vayan a recibir GO en dos ciclos, el segundo sólo se administrará si se recupera la toxicidad debida al GO en el primer ciclo.

  • Aunque la dosis de GO administrada es mucho menor de lo habitual, en principio se recomienda un espacio de tiempo entre la administración del GO y el alo-TPH, si se fuese a proceder a éste, de al menos dos meses.

Criterios para la modificación de las dosis de ARA-C a altas dosis


Se reducirá una dosis de Ara-C de los ciclos a altas dosis si:

  • La recuperación hematopoyética en el ciclo anterior ha sido mayor a 28 días.

  • Antecedente en los ciclos anteriores de erupción maculopapular confluente o descamación inducida por el fármaco.

  • Fotofobia o conjuntivitis por Ara-C que no se resuelva en 24 horas con corticoides.

  • Más de cuatro episodios de diarrea acuosa por día.

  • Incremento de 4 veces el valor previo normal en aminotransferasas o fosfatasa alcalina en alguno de los ciclos.

  • Bilirrubina total mayor de 3 mg/dL en alguno de los ciclos.

Se suspenderá definitivamente el Ara-C a altas dosis (incluido el del acondicionamiento BEA) siempre que haya existido ataxia cerebelosa grave, confusión u otra sintomatología de sistema nervioso central que no tenga otra explicación clara.

Criterios de inclusión y exclusión para trasplante

Se seguirá la política determinada en cada uno de los centros que cuenten con un programa de trasplantes.

Estratificación

La estratificación de los pacientes en distintos grupos de riesgo se realizará inicialmente atendiendo a la capacidad de recibir o no quimioterapia intensiva y la edad. Posteriormente, para el grupo de enfermos menores de 65 años que sean candidatos a quimioterapia intensiva y alcancen RC tras la inducción se realizará una segunda estratificación de acuerdo a los siguientes puntos y con el siguiente orden: EMR al final de la inducción, cariotipo y hallazgos moleculares. De esta forma quedan definidos los siguientes grupos:

Grupo A: Pacientes menores de 65 años candidatos a quimioterapia intensiva.

Grupo A1: Pacientes en RC con EMR negativa (menor del 0,1%), con cariotipo de buen pronóstico y en el caso de t(8;21) e inv(16) que sean c-kit negativo.

Grupo A2: Pacientes en RC con EMR negativa (menor del 0,1%), cariotipo de riesgo intermedio, NPM1 positivo y flt3 negativo.

Grupo A3: Pacientes en RC con EMR negativa (menor del 0,1%), cariotipo de riesgo intermedio, NPM1 negativo y flt3 negativo o flt3 positivo con ratio menor de 0,8 y con independencia de cómo sea NPM1.

Grupo A4: Pacientes en RC con EMR positiva (mayor del 0,1%), t(8;21) o inv(16) que sean c-kit positivo, cariotipo de riesgo intermedio con flt3 positivo con ratio mayor o igual de 0,8 o cariotipo de alto riesgo.

Grupo B: Pacientes menores de 65 años candidatos a quimioterapia intensiva y que no alcancen RC tras el primer ciclo.

Grupo C: Pacientes mayores de 65 años candidatos a quimioterapia intensiva.

Grupo D: Pacientes no candidatos a quimioterapia intensiva.

Tratamiento de base

El tratamiento se adapta para cada uno de los grupos definidos:

Grupo A: Inducción con Ida y ARA-C en esquema 3+7 (Ida 12 mg/m2 x 3 días y ARA-C 200 mg/m2 x 7 días).

Grupo A1: Dos intensificaciones con ARA-C a dosis de 3 g/m2 los días 1, 3 y 5 de cada ciclo. Recolección de progenitores de sangre periférica tras la primera intensificación y ATSP con esquema BEA. En principio no se recomienda Alo-TPH en primera línea en este grupo.

Grupo A2: Una consolidación con Ida y ARA-C exactamente igual a la inducción y GO 3 mg/m2 día 1. Recolección de PSP tras la consolidación e intensificación con ARA-C a 3 g/m2 los días 1, 3 y 5 seguida de ATSP con esquema BEA. En principio no se recomienda Alo-TPH, sobre todo de DNE, en primera línea (valoración por cada centro).

Grupo A3: Una consolidación con Ida y ARA-C exactamente igual a la inducción y GO 3 mg/m2 día 1. Recolección de PSP tras la consolidación e intensificación con ARA-C a 3 g/m2 los días 1, 3 y 5 seguida de ATSP con esquema BEA. Candidatos a TPH alogénico en primera línea si se dispone de hermano HLA-idéntico (valoración por cada centro).

Grupo A4: Una consolidación con Ida y ARA-C exactamente igual a la inducción y GO 3 mg/m2 día 1. Recolección de PSP tras la consolidación e intensificación con ARA-C a 3 g/m2 los días 1, 3 y 5 seguida de ATSP con esquema BEA. Candidatos a TPH alogénico en sus distintas modalidades en primera línea si se dispone de donante (valoración por cada centro).

Grupo B: Segunda inducción con esquema FLAG-IDA + GO 3 mg/m2 día el día 1. En caso de no RC manejo a criterio de cada centro. Si RC candidatos a Alo-TPH en cualquiera de sus modalidades. En caso de no proceder a Alo-TPH se realizará intensificación con ARA-C 3 g/m2 día los días 1,3 y 5, recolección de progenitores de sangre periférica y ATSP con esquema BEA.

Grupo C: Inducción con Ida y ARA-C en esquema 2+5 (Ida 12 mg/m2 x 2 días y ARA-C 200 mg/m2 x 5 días). Dos consolidaciones con GO 3 mg/m2 día 1 y ARA-C 100 mg/m2 en perfusión continua días 1 a 5 de cada ciclo.

Grupo D: Tratamiento a criterio de cada centro.

Todos los pacientes son candidatos a ser incluidos en ensayos clínicos para el estudio de nuevas drogas o combinaciones de las mismas que puedan ir abriéndose y en los que participen los centros de PETHEMA. El hecho de servir de plataforma para el diseño y desarrollo de ensayos clínicos constituye uno de los objetivos de este proyecto.
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